Histológicamente va a estar compuesto por células tumorales malignas hipertrofiadas que producen osteoide (matriz ósea) en mayor cantidad, creando hueso inmaduro. Estas células pueden diferenciarse de diferentes formas, similares, los osteoblastos vistos desde el ME en una porción de hueso que presenta un osteosarcoma pueden distinguirse por que se muestran hipertrofiados y claramente son más grandes que los osteoblastos normales, lo cual es causado por esa modificación genética que sufren dichas células.
Como anteriormente se comentó, el osteosarcoma es la mutación del gen que codifica a los osteoblastos, lo cual los convierte cancerosos.
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